Часы и гены

Циркадианные (суточные) часы регулируют физиологию и поведение животных и человека в зависимости от времени суток. Нарушения их работы вызывают различные заболевания – от умственных расстройств и расстройств сна до рака. Основной пейсмейкер находится в супрахиазматических ядрах гипоталамуса и регулируется сигналами от невизуальных фоторецепторов глаза. После открытия мозгового пейсмейкера выяснилось, что свои часы имеются также в большинстве внутренних органов. Эти периферические часы синхронизируются с центральными, но механизм синхронизации неизвестен. Первые результаты, проливающие свет на этот вопрос, представлены в статье Gerber et al. в журнале Cell. Авторы сконструировали библиотеку репортерных конструкций, в которых ген люциферазы находится под контролем случайных тандемных фрагментов ДНК (STAR-PROM, Synthetic TAndem Repeat PROMoter screening). Культуру клеток, несущих таку библиотеку, обрабатывали сывороткой крови, взятой в различное время суток. В результате был найден репортер, активирующийся в зависимости от времени суток. Он нес сайт связывания транскрипционного фактора SRF (serum response factor). Активность SRF регулируется MRTF (myocardin-related transcription factor), который, в свою очередь, зависит от состояния цитоскелета: G-актин удерживает его в цитоплазме, а полимеризация под действием Rho-ГТФаз приводит к освобождению и активации транскрипционных мишеней SRF. Авторы обнаружили суточные колебания соотношения G- и F-актина in vivo в печени, совпадающие с транскрипционной активностью MRTF/SRF. Таким образом, циркадианная динамика актина может регулировать огромный спектр процессов в организме – миграцию клеток, пролиферацию, внутриклеточный транспорт и др. Например, показано, что активность фагоцитов и нейтрофилов зависит от времени суток. Помимо MRTF/SRF, возможно участие и других сигнальных путей в циркадианных ритмах: известно, что актин задействован в модуляции активности p53, NF-kB и YY1.

Но пока больше вопросов, чем ответов. Остается неизвестной природа “циркадианного” фактора из сыворотки (хотя есть предположения, что это пептид) и его рецептора. Непонятно, в какой мере нарушения именно этого найденного сигнального пути ответственны за болезни, связанные с циркадианными ритмами (нарушения метаболизма, синдром смены часового пояса и пр.). Как всегда, ждем дальнейших исследований в этом направлении.

molbiol

статья

Leave a Comment